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Colomycin iniezione MIU = milioni di UI L'emodialisi ed emo continuo (dia) filtrazione Colistina sembra essere dializzabile attraverso l'emodialisi convenzionale e filtraggio continuo emodialisi veno-venosa (DIA) (CVVHF, CVVHDF). Ci sono dati estremamente limitate da analisi farmacocinetica di popolazione da molto piccolo numero di pazienti in terapia sostitutiva renale. Studio raccomandazioni di dosaggio non può essere fatta. I seguenti regimi potrebbero essere considerati. giorni No-HD: 2,25 MIU / giorno (2,2-2,3 MIU / giorno). giorni HD: 3 MUI / giorno nei giorni di emodialisi, per essere dato dopo la sessione HD. Due volte è consigliato dosaggio giornaliero. Come nei pazienti con funzione renale normale. Tre volte è raccomandato il dosaggio giornaliero. Non ci sono dati nei pazienti con insufficienza epatica. Si consiglia cautela quando si somministra colistimetato sodio in questi pazienti. Nessun aggiustamento della dose in pazienti anziani con funzione renale normale sono considerati necessari. I dati a sostegno il regime di dose in pazienti pediatrici sono molto limitate. maturità renale deve essere preso in considerazione quando si seleziona la dose. La dose deve essere basata sul peso corporeo magro. Bambini ≤ 40kg 75,000-150,000 IU / kg / die suddivisa in 3 dosi. Per i bambini con un peso corporeo superiore a 40 kg, l'uso della raccomandazione di dosaggio per gli adulti dovrebbe essere considerato. L'uso di dosi & gt; 150.000 UI / kg / die è stato riportato in bambini con fibrosi cistica. Non vi sono dati riguardanti l'utilizzo o la grandezza di una dose di carico nei bambini in condizioni critiche. Nessuna raccomandazione di dosaggio sono state stabilite nei bambini con compromissione della funzionalità renale. somministrazione intratecale e intraventricolare Sulla base di dati limitati, la dose seguente è raccomandata negli adulti: Intratecale dosi somministrate non devono superare quelli consigliati per l'uso intraventricolare. Nessuna raccomandazione di dosaggio specifica può essere fatta nei bambini per percorsi intratecale e intraventricolare di amministrazione. Modo di somministrazione Colomycin viene somministrata per via endovenosa come infusione lenta over 30 - 60 minuti. I pazienti con un dispositivo di accesso venoso totalmente impiantabile (TIVAD) al posto possono tollerare una iniezione in bolo di un massimo di 2 milioni di unità in 10 ml determinato per un minimo di 5 minuti (vedere paragrafo 6.6). sodio Colistimethate subisce idrolisi alla colistina principio attivo in soluzione acquosa. Per la preparazione della dose, in particolare quando è necessaria combinazione di più fiale, la ricostituzione della dose richiesta deve essere effettuata con rigorosa tecnica asettica (vedere paragrafo 6.6). Dose tabella di conversione: Nella UE, la dose di colistimetato di sodio (CMS) deve essere prescritto e somministrato solo come unità internazionali (UI). L'etichetta del prodotto indica il numero di UI per flaconcino. gli errori di confusione e farmaci si sono verificati a causa delle diverse espressioni di dosaggio in termini di potenza. La dose è espressa negli Stati Uniti, e in altre parti del mondo, in milligrammi di attività di base colistina (mg CBA). La seguente tabella di conversione è preparato per le informazioni ed i valori devono essere considerati nominale e solo approssimativa. tabella di conversione CMS * Potenza nominale della sostanza medicinale = 12.500 UI / mg Si raccomanda di sodio colistimetato (CMS) deve essere somministrato sotto la supervisione di medici con un'adeguata esperienza nel suo utilizzo. Il dosaggio può essere regolato a seconda della gravità della condizione e risposta clinica. range di dosaggio consigliato: Amministrazione per inalazione Adulti, adolescenti e bambini ≥ 2 anni 1-2 MIU due o tre volte al giorno (max 6 MUI / giorno) Bambini & lt; 2 anni 0.5-1 MIU due volte al giorno (max 2 MIU / giorno) Rilevante guida clinico su regimi di trattamento, tra cui la durata del trattamento, periodicità e co-somministrazione di altri agenti antibatterici deve essere rispettata. L'aggiustamento della dose non è considerato necessario L'aggiustamento della dose non è considerato necessario, tuttavia si consiglia cautela nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L'aggiustamento della dose non è considerato necessario Modo di somministrazione Per uso inalatorio. sodio Colistimethate subisce idrolisi alla colistina principio attivo in soluzione acquosa. Per le precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione di soluzioni ricostituite, vedere paragrafo 6.6. Se vengono adottate altri trattamenti, devono essere assunte nell'ordine consigliato dal medico. Vedi sopra per tabella di conversione della dose. Ipersensibilità al colistimetato di sodio (colistina) o polimixina B. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Occorre prendere in considerazione per co-somministrazione per via endovenosa di sodio colistimetato con un altro agente antibatterico ogniqualvolta ciò sia possibile, tenendo conto delle restanti suscettibilità del patogeno (s) in trattamento. Mentre lo sviluppo di resistenza al colistina endovenosa stato segnalato in particolare quando viene utilizzato come monoterapia, la co-somministrazione con altri antibatterica dovrebbe essere considerata per evitare la comparsa di resistenza. Ci sono limitati dati clinici sull'efficacia e la sicurezza di via endovenosa di sodio colistimetato. Le dosi consigliate in tutte le sottopopolazioni sono ugualmente basati su dati limitati (dati clinici e di farmacocinetica / farmacodinamica). In particolare ci sono dati di sicurezza limitati per l'uso di alte dosi (& gt; 6MIU / giorno) e l'uso di una dose di carico, e per le popolazioni speciali (pazienti con insufficienza renale e la popolazione pediatrica). Colistimetato di sodio deve essere usato solo quando altri, antibiotici più comunemente prescritti non sono efficaci o meno appropriata. monitoraggio della funzionalità renale deve essere eseguito all'inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento in tutti i pazienti. La dose di sodio colistimetato dovrebbe essere regolata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che sono ipovolemici o quelli che ricevono altri farmaci potenzialmente nefrotossici sono ad aumentato rischio di nefrotossicità da colistina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nefrotossicità stato segnalato per essere associate a dose cumulativa e durata del trattamento in alcuni studi. Il beneficio della durata del trattamento prolungato deve essere bilanciato rispetto al potenziale aumento del rischio di tossicità renale. Si consiglia cautela quando si somministra colistimetato sodio per neonati & lt; Di 1 anno di età, come la funzione renale non è pienamente maturo in questa fascia di età. Inoltre, l'effetto della funzionalità renale e metabolica immaturi sulla conversione di sodio colistimetato a colistina non è noto. Nel caso di una reazione allergica, il trattamento con sodio colistimetato deve essere sospeso e le misure appropriate implementato. Elevate concentrazioni di siero di sodio colistimetato, che può essere associata a sovradosaggio o la mancata riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale, sono stati segnalati per portare ad effetti neurotossici, come parestesia facciale, debolezza muscolare, vertigini, difficoltà di parola, instabilità vasomotoria, visiva disturbi, confusione, psicosi e apnea. Il monitoraggio dovrebbe essere eseguita per parestesia periorale e parestesia degli arti, che sono segni di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). sodio Colistimethate è noto per ridurre il rilascio presinaptico di acetilcolina a livello della giunzione neuro-muscolare e dovrebbe essere usato in pazienti con miastenia grave con la massima cautela e solo se strettamente necessario. Arresto respiratorio stato segnalato in seguito alla somministrazione intramuscolare di sodio colistimetato. compromissione della funzionalità renale aumenta la possibilità di apnea e blocco neuromuscolare in seguito alla somministrazione di sodio colistimetato. Colistimetato di sodio deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con porfiria. colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa sono state riportate con quasi tutti gli agenti antibatterici e possono verificarsi con colistimetato di sodio. Essi possono variare da lieve a pericolo di vita gravità. E 'importante prendere in considerazione questa diagnosi in pazienti che presentano diarrea durante o dopo l'uso di sodio colistimetato (vedere paragrafo 4.8). L'interruzione della terapia e l'amministrazione di un trattamento specifico per Clostridium difficile dovrebbe essere considerata. I medicinali che inibiscono la peristalsi non deve essere somministrato. Endovenosa di sodio colistimetato non attraversa la barriera ematoencefalica in misura clinicamente rilevante. L'utilizzo della somministrazione intratecale o intraventricolare di sodio colistimetato nel trattamento della meningite non è stato studiato sistematicamente in studi clinici ed è supportato da soli casi clinici. I dati supportano la posologia sono molto limitate. L'effetto avverso più comunemente osservati di somministrazione CMS era meningite asettica (vedere paragrafo 4.8). Broncospasmo può verificarsi su inalazione di antibiotici. Questo può essere prevenuta o trattata con l'uso appropriato di beta2-agonisti. Se fastidioso, il trattamento deve essere sospeso. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione L'uso concomitante di sodio per via endovenosa colistimetato con altri farmaci potenzialmente nefrotossici o neurotossici deve essere effettuata con estrema cautela. L'attenzione dovrebbe essere presa con l'uso concomitante di altre formulazioni di colistimetato sodio in quanto vi è poca esperienza e vi è la possibilità di tossicità sommativa. Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo. Il meccanismo di conversione di colistimetato sodio al principio attivo, colistina, non è caratterizzata. Il meccanismo di liquidazione colistina, comprendente la manipolazione renale, è altrettanto noto. sodio Colistimethate o colistina non inducono l'attività di qualsiasi enzima P 450 (CYP) testati (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4 / 5) in studi in vitro negli epatociti umani. Il potenziale di interazioni farmaco-farmaco deve essere tenuto presente quando Colomycin è co-somministrato con farmaci noti per inibire o indurre farmaci enzimi che metabolizzano o farmaci noti per essere substrati per i meccanismi di carrier renali. A causa degli effetti di colistina sul rilascio di acetilcolina, miorilassanti non depolarizzanti deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono colistimetato sodio come i loro effetti potrebbero essere prolungati (vedere paragrafo 4.4). Co-trattamento con colistimetato sodio e macrolidi come l'azitromicina e claritromicina, o fluorochinoloni come la norfloxacina e la ciprofloxacina deve essere effettuato con cautela nei pazienti con miastenia grave (vedere paragrafo 4.4). L'uso concomitante di colistimetato di sodio con altri medicinali di potenziale neurotossico e / o nefrotossici deve essere evitata. Questi includono gli antibiotici aminoglicosidici come la gentamicina, amikacina, netilmicina e tobramicina. Ci può essere un aumento del rischio di nefrotossicità se somministrato in concomitanza con cefalosporine. 4.6 Gravidanza e allattamento Non vi sono dati sufficienti sull'uso di colistimetato di sodio nelle donne in gravidanza. studi monodose nel mondo dello spettacolo gravidanza umana che colistimetato sodio attraversa la barriera placentare e ci può essere un rischio di tossicità fetale se dosi ripetute vengono somministrati ai pazienti in stato di gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per quanto riguarda l'effetto di sodio colistimetato sulla riproduzione e lo sviluppo (vedi Sezione 5.3 - Dati preclinici di sicurezza). Colistimetato di sodio deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. sodio Colistimethate viene secreto nel latte materno. Colistimetato di sodio deve essere somministrato a donne che allattano solo quando strettamente necessario. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Durante il trattamento parenterale con neurotossicità di sodio colistimetato possono verificarsi con la possibilità di vertigini, confusione o disturbi visivi. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o usare macchinari se si verificano questi effetti. 4.8 Effetti indesiderati La probabilità di eventi avversi possono essere correlati all'età, la funzione renale e la condizione del paziente. Nei pazienti affetti da fibrosi cistica eventi neurologici sono stati riportati fino al 27% dei pazienti. Questi sono generalmente lievi e si risolvono durante o subito dopo il trattamento. La neurotossicità può essere associata a sovradosaggio, la mancata riduzione della dose in pazienti con insufficienza renale e l'uso concomitante di entrambi i farmaci bloccanti neuromuscolari o altri farmaci con effetti neurologici simili. La riduzione della dose può alleviare i sintomi. Gli effetti possono includere apnea, disturbi sensoriali transitori (come parestesia facciale e vertigini) e, raramente, instabilità vasomotoria, difficoltà a parlare, disturbi visivi, confusione o psicosi. Sono stati segnalati effetti negativi sulla funzione renale, di solito dopo l'uso di dosi superiori a quelle raccomandate nei pazienti con funzione renale normale, o la mancata riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o durante l'uso concomitante di altri farmaci nefrotossici. Gli effetti sono di solito reversibile alla sospensione della terapia. Nei pazienti affetti da fibrosi cistica trattati entro i limiti di dosaggio raccomandato, nefrotossicità sembra essere rari (meno dell'1%). Nei pazienti non-CF ospedalizzati gravemente malato, segni di nefrotossicità sono stati riportati in circa il 20% dei pazienti. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, tra cui rash cutaneo e febbre da farmaco. Se questi si verificano deve essere sospeso il trattamento. può verificarsi irritazione locale nel sito di iniezione. L'inalazione può indurre tosse o broncospasmo. Mal di gola o della bocca è stato segnalato e possono essere causa di Candida albicans infezione o ipersensibilità. Eruzione cutanea può anche indicare ipersensibilità, se questo si verifica trattamento deve essere sospeso. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme (Sito web: www. mhra. gov. uk/yellowcard). Il sovradosaggio può causare blocco neuromuscolare che possono portare a debolezza muscolare, apnea e possibile arresto respiratorio. Il sovradosaggio può anche causare insufficienza renale acuta caratterizzata da una diminuzione della produzione di urina e un aumento delle concentrazioni sieriche di BUN e creatinina. Non esiste un antidoto specifico, gestire dal trattamento di supporto. Misure per aumentare il tasso di eliminazione di colistina per esempio diuresi mannitolo, l'emodialisi prolungata o dialisi peritoneale possono essere provati, ma l'efficacia è sconosciuta. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici, polimixine. Codice ATC: J01XB01 Meccanismo di azione Colistin è un agente antibatterico ciclico polipeptide appartenente al gruppo polimixina. Polimixine funzionano danneggiare la membrana cellulare e gli effetti fisiologici risultanti sono letali al batterio. Polimixine sono selettivi per i batteri Gram-negativi aerobi che hanno una membrana esterna idrofobica. batteri resistenti sono caratterizzate dalla modifica dei gruppi fosfato di lipopolisaccaride, che diventano sostituiti con etanolammina o aminoarabinose. batteri Gram-negativi naturalmente resistente, come Proteus mirabilis e Burkholderia cepacia. mostrare la sostituzione completa del loro fosfato lipidi da etanolammina o aminoarabinose. è prevista una resistenza crociata tra colistina (polimixina E) e polimixina B. Poiché il meccanismo di azione dei polimixina è diverso da quello di altri agenti antibatterici, resistenza alla colistina o polimixina dal solo meccanismo di cui sopra non si prevede determinano resistenza ad altre classi di farmaci. Polimixine sono stati segnalati per avere un effetto battericida concentrazione-dipendente batteri sensibili. fAUC / MIC è considerato essere correlato con efficacia clinica. un punti di interruzione si applicano a dosaggio di 2-3 MIU x 3. può essere necessaria una dose di carico (9 MIU). La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate e informazioni locali sulla resistenza è auspicabile, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, la consulenza di esperti dovrebbe essere cercato quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l'utilità dell'agente almeno in alcuni tipi di infezione. Specie comunemente sensibili Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Achromobacter xylosoxidans (ex xylosoxidans Alcaligenes) Organismi a resistenza intrinseca Burkholderia cepacia e specie affini. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Le informazioni sulla farmacocinetica di colistimetato di sodio (CMS) e la colistina è limitata. Ci sono indicazioni che la farmacocinetica in pazienti critici diverse da quelle in pazienti con meno grave squilibrio fisiologico e da quelli in volontari sani. I seguenti dati sono basati su studi che utilizzano HPLC per determinare le concentrazioni / colistina plasma CMS. Dopo infusione di sodio colistimetato inattive pro-farmaco è convertito alla colistina attiva. hanno dimostrato concentrazioni plasmatiche di picco di colistina a verificarsi con un ritardo di fino a 7 ore dopo la somministrazione di sodio colistimetato nei pazienti critici. L'assorbimento dal tratto gastrointestinale non si verifica in misura apprezzabile nell'individuo normale. Quando somministrato per nebulizzazione, assorbimento variabile è stato riportato che può dipendere dalla dimensione delle particelle di aerosol, nebulizzatore e lo stato polmonare. Studi condotti su volontari sani e pazienti con varie infezioni hanno riportato livelli sierici da zero a concentrazioni potenzialmente terapeutiche di 4 mg / l o più. Pertanto, la possibilità di assorbimento sistemico deve sempre essere tenuto presente quando si trattano pazienti per inalazione. Il volume di distribuzione di colistina nei soggetti sani è bassa e corrisponde approssimativamente a liquido extracellulare (ECF). Il volume di distribuzione è pertinentemente allargata nei soggetti in condizioni critiche. Il legame proteico è moderato e diminuisce a concentrazioni più elevate. In assenza di infiammazione meningea, penetrazione nel liquido cerebrospinale (CSF) è minima, ma aumenta in presenza di infiammazione meningea. Sia CMS e visualizzazione colistina PK lineare nell'intervallo di dosi clinicamente rilevante. Si stima che circa il 30% di sodio colistimetato viene convertito in colistina in soggetti sani, la sua clearance dipende dalla clearance della creatinina e come la funzione renale diminuisce, una porzione maggiore del CMS viene convertito in colistina. In pazienti con funzionalità molto scarsa renale (clearance della creatinina & lt; 30 ml / min), il grado di conversione potrebbe essere alto come 60 al 70%. CMS è eliminato principalmente dai reni attraverso filtrazione glomerulare. In soggetti sani, il 60% al 70% di CMS viene escreto immodificato nelle urine entro 24 ore. L'eliminazione della colistina attiva non è completamente caratterizzato. Colistina viene ampiamente riassorbimento tubulare renale e può sia essere cancellato non per via renale o sottoposti metabolismo renale con il potenziale di accumulo renale. spazio colistina è diminuita in insufficienza renale, forse a causa di una maggiore conversione del CMS. L'emivita di colistina in soggetti sani e quelli con fibrosi cistica è segnalato per essere intorno, rispettivamente, 3h e 4h, con una distanza totale di circa 3L / h. Nei pazienti in condizioni critiche, tempo di dimezzamento è stato segnalato per essere prolungata a circa 9-18h. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati sulla potenziale genotossicità sono limitate e dati di carcinogenesi per colistimetato sodio sono carenti. Colistimethate sodio ha mostrato di indurre aberrazioni cromosomiche in linfociti umani in vitro. Questo effetto può essere correlato ad una riduzione dell'indice mitotico, che è stata anche osservata. Studi di tossicità riproduttiva in ratti e topi non indicano le proprietà teratogeni. Tuttavia, colistimetato sodio somministrato per via intramuscolare durante l'organogenesi di conigli a 4,15 e 9,3 mg / kg ha provocato piede torto varo a 2,6 e il 2,9% dei feti rispettivamente. Queste dosi sono 0,5 e 1,2 volte la dose massima giornaliera umana. Inoltre, l'aumento del riassorbimento verificato a 9,3 mg / kg. Non ci sono altri dati preclinici di sicurezza rilevanti per il medico prescrittore che si aggiungono ai dati di sicurezza derivati da esposizione del paziente e già comprese in altre sezioni del SPC. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Forest Laboratories UK Limited (controllata di Actavis PLC)
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